За последние годы лечение рака претерпело значительные изменения, особенно в области молекулярно-таргетированной терапии и иммунотерапии, благодаря открытиям в молекулярной биологии и иммунологии. Глиомы высокой степени злокачественности остаются сложными для лечения, несмотря на применение стандартных методов, таких как хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. Эффективность этих методов ограничена, что подчеркивает необходимость в новых подходах к лечению. Молекулярно-таргетированные стратегии и иммунотерапия открывают перспективы для улучшения результатов лечения высокозлокачественных глиом. Эта статья обобщает современное состояние и последние достижения в этой области.
Общая информация
Глиомы — это самые распространенные опухоли центральной нервной системы, происходящие из глиальных клеток. Они классифицируются ВОЗ по степеням I–IV, где степени III и IV относятся к высокозлокачественным. Глиомы IV степени, в частности глиобластомы (GBM), являются наиболее распространенными и составляют 46,1% всех глиом. К высокозлокачественным глиомам относят также анапластические астроцитомы и анапластические олигодендроглиомы, каждый подтип имеет свои молекулярные и гистологические особенности. Глиобластомы делятся на нововыявленные (nGBM) и рецидивирующие (rGBM), чтобы отделить первичные диагнозы от повторных рецидивов.
Высокозлокачественные глиомы (HGG) очень агрессивны, быстро рецидивируют и не поддаются стандартному лечению (хирургии, лучевой терапии и химиотерапии), имеют плохой прогноз с выживаемостью всего 5,5% в течение 5 лет. Иммунная микросреда играет ключевую роль в прогрессировании болезни и влияет на эффективность лечения. Плохой прогноз обусловлен иммуносупрессивной микросредой опухоли, которая включает макрофаги, ассоциированные с опухолью (TAMs), супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSCs), регуляторные Т-клетки (Tregs) и молекулы PD-1/PD-L1, которые способствуют тому, что опухоль уклоняется от иммунной системы и не отвечает на терапию. Все эти факторы значительно затрудняют разработку эффективных методов лечения. Кроме того, гематоэнцефалический барьер также значительно препятствует попаданию лекарств в опухоль. Последние исследования направлены на повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера или использование альтернативных методов доставки лекарств в опухоль для повышения эффективности иммунотерапии.
В последние годы молекулярная терапия и иммунотерапия стали перспективными стратегиями борьбы с этими вызовами. Таргетированные методы, воздействующие на генетические изменения, такие как мутации IDH1, амплификация EGFR и потеря PTEN, в настоящее время активно исследуются. Блокаторы иммунных контрольных точек, включая блокаторы PD-1/PD-L1 и CTLA-4, демонстрируют обнадеживающие результаты в доклинических и клинических исследованиях, однако сложная иммунная среда глиом затрудняет их применение в практике.
Молекулярно-таргетированная терапия
Молекулярная терапия направлена на разработку лекарств, которые воздействуют на молекулярные нарушения в опухоли, подавляя ее рост и распространение. Из-за неоднородности высокозлокачественных глиом, этот вид терапии стал ключевым в клинических исследованиях. Последние исследования генетического профиля опухоли подчеркивают важность индивидуального подхода в подборе лечения высокозлокачественных глиом. Выявляя генетические мутации EGFR, IDH1 или нарушение или отсутствие функции гена PTEN, врачи могут подбирать терапию, которая будет максимально эффективна для конкретного пациента.
Ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF)
Ангиогенез (процесс роста новых сосудов) играет ключевую роль в высокозлокачественных глиомах, где лекарства, блокирующие VEGF, такие как бевацизумаб, могут замедлять рост опухоли. Фаза III исследований AVAglio и RTOG0825 показала, что бевацизумаб умеренно продлевает выживаемость без прогрессирования при нововыявленных глиобластомах, уменьшает потребность в кортикостероидах и улучшает качество жизни, однако существенно не влияет на общую выживаемость. Дополнительные наблюдения показали ухудшение нейрокогнитивных способностей и снижение качества жизни у пациентов, получавших бевацизумаб, что вызывает беспокойство по поводу его нейротоксичности. Бевацизумаб не препятствует стандартным методам лечения и не усиливает токсичность лучевой терапии. Фаза II исследования (Wirsching и соавторы) показала, что бевацизумаб в сочетании с гипофракционированной лучевой терапией значительно продлевал выживаемость без прогрессирования (7,6 месяцев) у пожилых пациентов с нововыявленной глиобластомой, хотя и не улучшал общую выживаемость.
Анлотиниб — мультитаргетный препарат тирозинкиназы, который блокирует несколько рецепторов (VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit) и тормозит рост сосудов в опухоли. Он хорошо переносится и значительно продлевает выживаемость без прогрессирования у пациентов с рецидивирующими высокозлокачественными глиомами. Предварительные исследования на конференции ASCO в 2021 году показали, что анлотиниб был безопасным и хорошо переносился у пациентов с нововыявленными глиобластомами, с медианой общей выживаемости 17,4 месяца и высокими годовыми показателями выживаемости, что делает препарат перспективным для дальнейших исследований.
Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)
Мутации EGFR, особенно его амплификация, часто встречаются при глиобластомах и являются важными терапевтическими мишенями в злокачественных глиомах высокой степени. Нимотузумаб — гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее EGFR — было протестировано на китайских пациентах с нововыявленной глиобластомой. В результате тестирования выяснилось, что препарат безопасен и хорошо переносится, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,0 месяцев, общей выживаемости — 15,9 месяцев у 26 пациентов. Результаты были такими же, как и при стандартном лечении, и не зависели от уровня EGFR, что подтверждается исследованием III фазы. Дальнейшие исследования показали, что по активности определенных клеточных механизмов (Akt и mTORC1) можно прогнозировать, будет ли нимотузумаб эффективен в лечении глиобластомы.
В клиническом исследовании фазы II (Du и соавторы) нимотузумаб продлевал продолжительность жизни без прогрессирования болезни до 11,9 месяца и общую продолжительность жизни — до 24,5 месяца у 36 пациентов с нововыявленной глиобластомой. При этом на результат не влиял статус гена MGMT.
Нимотузумаб также продемонстрировал клиническую эффективность у детей с глиомами высокой степени злокачественности, в частности с редкой ее формой — диффузной понтинной глиомой. В исследовании фазы III, проведенном в Германии, Италии и России, было установлено, что сочетание нимотузумаба с лучевой терапией у детей с DIPG было столь же эффективным, как и химиотерапия, но вызывало меньше побочных эффектов и оказалось более безопасным.
Несмотря на то, что EGFR и его мутации распространены в глиомах высокой степени злокачественности, терапия ингибиторами тирозинкиназы или антителами против EGFR не продемонстрировала значительного улучшения выживаемости у пациентов с глиомами.
Ученый Гринэлл и соавторы обнаружили, что большинство антител против EGFR оказались неэффективными в блокировании рецептора. В то же время панитумумаб способен нейтрализовать как нормальный EGFR, так и его мутированный вариант, демонстрируя выраженный противоопухолевый эффект как в лабораторных исследованиях, так и на моделях животных. Это указывает на то, что панитумумаб является перспективным кандидатом для дальнейших клинических испытаний у пациентов с глиомами, имеющими мутации EGFR.
Ингибиторы mTOR
mTOR, ключевой белок в сигнальном пути PI3K-AKT, который контролирует рост, деление и дифференцировку клеток, а также ангиогенез. Паксалис — маломолекулярный ингибитор PI3K/AKT/mTOR, который проходит через гематоэнцефалический барьер. В исследовании II фазы (NCT03522298), представленном на ежегодном съезде ASCO 2022 года, оценивали эффективность паксалисиба у пациентов с нововыявленной глиобластомой без метилирования гена MGM. Выяснили, что безопасная максимальная доза препарата составляет 60 мг, средняя продолжительность жизни без прогрессирования болезни — 8,4 месяца, а общая — 17,7 месяца, что показывает лучший результат, чем стандартная терапия. Паксалис получил ускоренное одобрение FDA (Администрации по контролю за продуктами и лекарствами США) для глиобластом.
Ингибиторы сигнального пути митоген-активированной протеинкиназы (MAPK)
Сигнальный путь MAPK, особенно цепь RAS-RAF-MEK-ERK, контролирует выживание, деление и дифференцировку клеток. Мутация BRAF V600E, которая встречается примерно в 6% случаев глиобластомы, постоянно активирует этот путь и стимулирует рост опухоли. Примерно в 50% случаев пациенты с эпителиоидной глиобластомой (редкая, агрессивная форма глиобластомы, характеризующаяся особым видом клеток) с этой мутацией имеют плохой прогноз — средняя общая выживаемость составляет всего 10 месяцев.
Исследования ученого Xia и его коллег показали, что препарат Вемурафениб, который блокирует мутацию BRAF, в сочетании с лучевой терапией уменьшает размножение клеток и увеличивает их гибель. Предварительные данные VE-BASKET свидетельствуют о противоопухолевой активности вемурафениба у пациентов.
У одного пациента с эпителиоидной глиобластомой, которого лечили препаратом Дабрафениб, заболевание сначала стабилизировалось, но через 10 месяцев началось прогрессирование, и через 16 месяцев он умер.
В исследовании II фазы пациентов с BRAF V600E-мутированными рецидивирующими глиомами, которых лечили комбинацией дабрафениба и траметиниба (препарат, блокирующий активность белка MEK (Mitogen-activated protein kinase kinase)), участвовали 45 человек, из которых у 15 наблюдалось заметное уменьшение размеров опухоли, а у трех — полное исчезновение опухоли. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 3,8 и 17,6 месяцев соответственно, что свидетельствует о потенциале такой терапии, но еще необходимы дополнительные исследования.
Таргетная терапия, направленная на IDH1
Мутации гена IDH1 встречаются более чем в 70% глиом II и III степени по классификации ВОЗ, а также в глиобластомах, развившихся из низкозлокачественных опухолей. Пациенты с такими мутациями обычно имеют лучший прогноз по сравнению с теми, у кого глиома той же степени не имеет мутаций IDH.
Пятое издание классификации ВОЗ объединяет все диффузные астроцитомы с мутацией гена IDH в одну категорию, включающую степени 2, 3 и 4, и больше не разделяет их на подтипы, такие как диффузные астроцитомы, анапластические астроцитомы и глиобластомы. Глиобластома с мутацией гена IDH теперь классифицируется как IDH-мутантная астроцитома.
Препарат Ивосидениб, который принимают в виде таблеток и который блокирует измененный ген IDH1, уже применяется при некоторых других опухолях, в частности при раке желчных путей и хондросаркоме.
В клиническом исследовании I фазы с участием 66 пациентов с прогрессирующей глиобластомой с мутацией IDH1 ежедневный прием 500 мг ивосидениба хорошо переносился и способствовал уменьшению размера и роста опухолей, так что они не определялись при введении контраста на МРТ.
Хотя большинство таргетных препаратов пока демонстрируют ограниченную эффективность в клинических исследованиях, небольшие исследования показывают обнадеживающие предварительные результаты.
Развитие методов секвенирования нового поколения (Next-generation sequencing), которые позволяют быстро анализировать ДНК и РНК клетки для выявления генетических изменений, способных влиять на течение заболевания и выбор терапии, поможет лучше понять особенности различных типов глиом и повысить эффективность таргетной терапии в будущем.
Иммунотерапия
Иммунотерапия, которая активирует собственную иммунную систему организма для борьбы с опухолями, все чаще применяется при различных типах онкологических заболеваний. Однако ее использование в лечении высокозлокачественной глиобластомы является сложным из-за ряда факторов: гематоэнцефалический барьер ограничивает проникновение лекарств в мозг, иммунная микросреда опухоли сильно подавлена, а сами опухоли могут быть резистентны к иммунной атаке. Преодоление этих препятствий является важным направлением исследований.
К основным видам иммунотерапии глиом относят опухолевые вакцины, онколитические вирусы, ингибиторы контрольных точек и CAR-T терапию.
Опухолевые вакцины
Опухолевые вакцины считаются перспективным направлением лечения агрессивных опухолей мозга. Например, препарат Риндопепимут, который нацелен против ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в исследовании II фазы показал улучшение продолжительности жизни без прогрессирования болезни и общей выживаемости у пациентов с рецидивирующей глиобластомой, которые получали темозоломид.
Вакцина SurVaxM, блокирующая белок survivin, продемонстрировала высокую эффективность в исследовании II фазы больных с новой глиобластомой, где выживаемость без прогрессирования составила 11 месяцев, а общая продолжительность жизни достигала 25,9 месяцев. В настоящее время продолжается исследование III фазы для подтверждения этих данных.
Другая дендритно-клеточная вакцина, DCVax-L, созданная из собственных иммунных клеток пациента (дендритно-клеточная), значительно продлила жизнь пациентов как с новой, так и с рецидивирующей глиобластомой, где медиана общей выживаемости составила 19,3 месяца у пациентов с новой глиобластомой и 13,2 месяца у пациентов с рецидивирующей глиобластомой, по сравнению с 16,5 и 7,8 месяцами выживаемости в других контрольных группах.
Новым перспективным подходом является использование антигенов цитомегаловируса (CMV), которые обнаруживаются в более чем 90% случаев глиобластомы, но отсутствуют в нормальных клетках мозга. Исследование I фазы (Batich и соавторы) с применением дендритно-клеточной вакцины, нацеленной на CMV, показало обнадеживающие результаты: медиана выживаемости без прогрессирования составила 25,3 месяца, а общей — 41,1 месяца, при этом у некоторых пациентов прогрессирование болезни не наступало более 7 лет. Исследование II фазы (Yao и соавторы) с использованием дендритно-клеточных вакцин на основе антигенов, сходных со стволовыми клетками опухоли, также продемонстрировало улучшенную выживаемость, причем пациенты с низким уровнем активности белка B7-H4 имели значительно лучшие показатели выживаемости, что делает белок B7-H4 новой потенциальной целью для иммунотерапии глиом.
Вакцины на основе неоантигенов, такие как NeoVax, в исследовании Ib фазы новой глиобластомы показали общую выживаемость 16,8 месяцев, что доказывает их способность активировать Т-клетки. Другое исследование фазы I (Platten и коллеги) с вакциной, нацеленной на IDH1 (IDH1-vac), продемонстрировало 3-летнюю выживаемость без прогрессирования у 63% и общую выживаемость у 84%.
Вакцина ERC1671, состоящая из инактивированных опухолевых клеток и их частиц, дала заметные результаты у больных с рецидивирующей глиобластомой, особенно у тех, кто ранее не получал бевацизумаб или у кого он не действовал. Средняя продолжительность жизни пациентов составила 328 дней, при этом было установлено, что большее количество CD4+ Т-клеток (клеток иммунной системы) в крови коррелирует с лучшим результатом. Это свидетельствует о том, что опухолевые вакцины могут стать важной частью иммунотерапии глиом, что требует дальнейшего изучения.
Онколитические вирусы
Онколитические вирусы уничтожают опухолевые клетки двумя основными способами: они непосредственно инфицируют и разрушают опухолевые клетки и активируют иммунную систему, что делает опухоль более заметной для защитных клеток организма.
Один из таких вирусов — PVSRIPO, созданный на основе полио- и риновируса. Он распознает рецептор CD155 на опухолевых клетках и вызывает их разрушение. В фазе I клинического исследования с участием 61 пациента с рецидивирующей глиобластомой, введение вируса PVSRIPO внутрь опухоли улучшило выживаемость: 21% пациентов жили более 3 лет, а самая длительная выживаемость достигла 70 месяцев. Препарат получил от FDA статус «Прорывной терапии», а исследование фазы II еще продолжается. Хотя основные испытания проводились у взрослых с высокозлокачественной глиомой, его применение при диффузной интринсической понтинной глиоме (DIPG) пока ограничено.
Другой пример — онколитический аденовирус DNX-2401, который также вводится непосредственно в опухоль и способствует активизации иммунного ответа. В фазе I клинического исследования с участием 11 детей с опухолью DIPG онколитический вирус DNX-2401 в сочетании с лучевой терапией привел к уменьшению или стабилизации опухоли. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,7 месяцев, а медиана общей выживаемости — 7,8 месяцев.
Еще один метод — ген-опосредованная цитотоксическая иммунотерапия (GMCI), при которой модифицированный аденовирус доставляет ген HSV-TK к опухоли, после чего специальные лекарства (например, валганцикловир) уничтожают опухолевые клетки. В фазе II клинического исследования высокозлокачественных глиом группа пациентов, получавших терапию (GMCI), показала 17,1 месяца общей выживаемости по сравнению с 13,5 месяцами в группе пациентов со стандартным лечением, причем наибольшую пользу получили пациенты с минимальными остатками опухоли. Терапия GMCI показала безопасность и эффективность у взрослых, а исследование I фазы у детей подтвердило ее безопасность, стимулируя дальнейшие исследования.
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Белки на поверхности клеток, такие как PD-1/PD-L1, являются ключевой контрольной точкой иммунной системы, которая позволяет опухолевым клеткам избежать иммунного надзора. Однако клинические исследования показали ограниченную эффективность этих белков, что свидетельствует о необходимости более детального изучения механизмов резистентности. Наличие специализированных иммунных клеток в опухолевом микроокружении, таких как TAMs, MDSCs и Tregs, препятствует действию ингибиторов иммунных контрольных точек. Например, клетки TAMs самостоятельно производят белки PD-L1, дополнительно подавляя активность Т-клеток. Клетки MDSCs блокируют передачу сигналов в Т-клеточных рецепторах, снижая эффективность лечения ингибиторами PD-1. Кроме того, клетки Tregs благодаря белку CTLA-4 создают среду, которая подавляет иммунитет, что нивелирует преимущества ингибиторов белка PD-1.
Исследование CheckMate 498 показало, что препарат ниволумаб (моноклональное антитело к PD-1) не улучшил общую выживаемость у пациентов с глиобластомой и активным «включателем» гена MGMT, а в исследовании CheckMate 548 не наблюдалось улучшения выживаемости без прогрессирования у пациентов с глиобластомой и неактивным «включателем» гена MGMT; результаты по общей выживаемости еще изучаются.
Неоадъювантная терапия PD-1 — препарат Ниволумаб показала обнадеживающие результаты в лечении рецидивной глиобластомы в фазе II исследования (Schalper и соавторы): введение препарата до и после операции изменяло иммунную микросреду опухоли и улучшало выживаемость без прогрессирования до 4,1 месяца, а общую выживаемость — до 7,3 месяцев.
Другой препарат моноклональных антител, Пембролизумаб, показал слабую эффективность в монотерапии рецидивирующей глиобластомы из-за подавленного иммунитета опухоли. В фазе I исследования, сочетание Пембролизумаба со стереотаксической радиохирургией и Бевацизумабом продемонстрировало безопасность, однако в фазе II такая комбинация не улучшила выживаемость пациентов. Зато введение Пембролизумаба перед операцией вместе со стандартной послеоперационной терапией значительно улучшило выживаемость пациентов с рецидивирующей глиобластомой по сравнению с только стандартной терапией с усиленным иммунным ответом (клональная экспансия Т-клеток и снижение экспрессии PD-1 на периферических Т-клетках).
Атезолизумаб (ингибитор белка PD-L1) показал умеренную эффективность в фазе II исследования, с медианой общей выживаемости 19 месяцев у пациентов с нововыявленной глиобластомой, особенно у тех, кто имел неактивный «включатель» гена MGMT.
Терапия CAR-T
Терапия CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) заключается в генетическом перепрограммировании Т-клеток, чтобы их активированные рецепторы были нацелены на специфические антигены опухолевых клеток и уничтожали опухоль. В лечении глиобластомы чаще всего используют такие белки-рецепторы, как HER2 и IL-13Rα2. В фазе I исследования (Ahmed и соавторы) терапия CAR-T против белка-рецептора HER2 у пациентов с рецидивирующей глиобластомой показала медиану общей выживаемости 11,1 месяца после введения клеток и 24,5 месяца с момента постановки диагноза, что свидетельствует о пользе для пациентов. Ученый Brown и коллеги описали случай пациента с глиобластомой в нескольких местах, которому сделали операцию, а затем ввели CAR-T клетки против белка-рецептора IL-13Rα2: опухоль уменьшилась, а болезнь не прогрессировала в течение 7,5 месяцев, демонстрируя потенциал терапии при агрессивных глиомах.
Молекула GD2, которая чрезмерно экспрессируется на стволовых клетках опухоли, является новой перспективной мишенью для CAR-T терапии, поскольку Т-клетки с CAR-рецептором распознают именно эти клетки и уничтожают их. В фазе I исследования восемь пациентов с рецидивирующей GD2-положительной глиобластомой получили CAR-T клетки четвертого поколения (4SCAR-T). Лечение было безопасным и хорошо переносилось, а общая выживаемость после введения составила 10 месяцев. CAR-T клетки также активировали иммунный ответ и влияли на белки опухоли, что свидетельствует об их потенциале. Для подтверждения этих результатов необходимы крупные клинические исследования. Хотя CAR-T терапия при высокозлокачественных глиомах в основном исследовалась в небольших фазах I/II, полученные данные показывают, что ее стоит изучать в более крупных группах пациентов.
Даже если ранние результаты иммунной терапии при агрессивных глиомах обнадеживающие, ее клиническое применение все еще остается сложным. Более глубокое понимание механизмов глиомы и принципов иммунного ответа может помочь преодолеть иммунную резистентность и потенциально обеспечить пациентам с высокозлокачественными глиомами более длительную выживаемость.
Последние достижения позволили разработать новые методы повышения эффективности CAR-T терапии путем преодоления гематоэнцефалического барьера. Например, генетически модифицированные CAR-нейтрофилы, полученные из человеческих стволовых клеток, более эффективно проходят через гематоэнцефалический барьер и доставляют нанопрепараты непосредственно к клеткам глиобластомы, что делает лечение более точным и уменьшает вред для здоровых тканей. Кроме того, лабораторные модели показали, что различные CAR-T конструкции отличаются способностью проникать через барьер мозга и уничтожать опухоль, что позволяет оптимизировать их дизайн для лучших результатов.
Кроме того, ученый Chokshi и соавторы продемонстрировали, что CAR-T-клетки, нацеленные на рецепторы ROBO1, эффективно преодолевают гематоэнцефалический барьер в доклинических моделях рецидивной глиобластомы и других метастазов мозга, значительно увеличивая выживаемость в моделях рецидивирующей глиобластомы и других метастазов мозга.
Такие подходы не только улучшают проникновение CAR-T клеток в мозг, но и повышают их противоопухолевую эффективность, расширяя клинический потенциал этой терапии при лечении высокозлокачественных глиом.
Заключения
Иммунная терапия при высокозлокачественных глиомах, особенно при глиобластоме, значительно развилась, открывая новые возможности лечения наряду со стандартными методами. Онколитические вирусы, такие как PVSRIPO и DNX-2401, показали обнадеживающие результаты: они напрямую нацелены на опухолевые клетки и активируют иммунный ответ, а ранние клинические исследования указывают на улучшение выживаемости. Иммунная терапия с использованием генно-медиатируемой цитотоксичности (GMCI) также способствовала повышению выживаемости у взрослых и детей с высокозлокачественной глиомой.
Ингибиторы иммунных контрольных точек, особенно PD-1/PD-L1, дали смешанные результаты при глиобластоме. В то же время их использование перед операцией может усиливать иммунный ответ в опухолевой ткани. Сочетание этих ингибиторов с лучевой терапией или препаратом Бевацизумаб может дополнительно повысить эффективность лечения. CAR-T терапия, нацеленная на антигены HER2, IL-13Rα2 и GD2, показала обнадеживающие результаты на ранних стадиях клинических испытаний, что свидетельствует о потенциале длительного контроля заболевания.
Несмотря на достигнутый прогресс, остаются значительные вызовы: опухоли способны уклоняться от иммунного ответа, а клетки внутри одной опухоли могут отличаться по свойствам. Кроме того, высокая стоимость и сложность персонализированного лечения ограничивают доступность CAR-T терапии, особенно в учреждениях с ограниченными ресурсами. Будущие исследования будут направлены на преодоление этих препятствий, совершенствование стратегий лечения и, в конечном итоге, улучшение долгосрочной выживаемости пациентов с глиобластомой.
Гуанъюань Гонг, Лан Цзян, Цзин Чжоу, Юаньчао Су
Народная больница провинции Цзянсу – Чунцинская больница (район Цзянь, Народная больница), Чунцин, Китай
Первоисточник: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1537013/full
