За останні роки лікування раку зазнало значних змін, особливо у сфері молекулярно-таргетованої терапії та імунотерапії, завдяки відкриттям у молекулярній біології та імунології. Гліоми високого ступеня злоякісності залишаються складними для лікування, попри застосування стандартних методів, таких як хірургія, променева терапія та хіміотерапія. Ефективність цих методів обмежена, що підкреслює потребу у нових підходах лікування. Молекулярно-таргетовані стратегії та імунотерапія відкривають перспективи для покращення результатів лікування високозлоякісних гліом. Ця стаття узагальнює сучасний стан і останні досягнення у цій галузі.
Загальна інформація
Гліоми – це найпоширеніші пухлини центральної нервової системи, що походять із гліальних клітин. Вони класифікуються ВООЗ за ступенями I–IV, де ступені III та IV належать до високозлоякісних. Гліоми IV ступеня, зокрема гліобластоми (GBM), є найпоширенішими і складають 46,1% усіх гліом. До високозлоякісних гліом відносять також анапластичні астроцитоми та анапластичні олігодендрогліоми, кожен підтип має свої молекулярні та гістологічні особливості. Гліобластоми поділяють на нововиявлені (nGBM) та рецидивуючі (rGBM), щоб відокремити первинні діагнози від повторних рецидивів.
Високозлоякісні гліоми (HGG) дуже агресивні, швидко рецидивують і не піддаються стандартному лікуванню (хірургії, променевій терапії та хіміотерапії), мають поганий прогноз з виживаністю лише 5,5% протягом 5 років. Імунне мікросередовище відіграє ключову роль у прогресуванні хвороби та впливає на ефективність лікування. Поганий прогноз зумовлений імуносупресивним мікросередовищем пухлини, яке включає макрофаги, асоційовані з пухлиною (TAMs), супресорні клітини мієлоїдного походження (MDSCs), регуляторні Т-клітини (Tregs), та молекули PD-1/PD-L1, які сприяють тому, що пухлина ухиляється від імунної системи та не відповідає на терапію. Всі ці фактори значно ускладнюють розробку ефективних методів лікування. Окрім цього, гематоенцефалічний бар’єр теж значно перешкоджає потраплянню ліків до пухлини. Останні дослідження спрямовані на підвищення проникності гематоенцефалічного бар’єра, або використання альтернативних методів доставки ліків до пухлини для підвищення ефективності імунотерапії.
За останні роки молекулярна терапія та імунотерапія стали перспективними стратегіями боротьби з цими викликами. Таргетовані методи, які впливають на генетичні зміни, такі як мутації IDH1, ампліфікація EGFR та втрата PTEN, зараз активно досліджуються. Блокатори імунних контрольних точок, включаючи блокатори PD-1/PD-L1 та CTLA-4, демонструють обнадійливі результати у доклінічних та клінічних дослідженнях, проте складне імунне середовище гліом ускладнює їхнє застосування у практиці.
Молекулярно-таргетована терапія
Молекулярна терапія спрямована на розробку ліків, які впливають на молекулярні порушення в пухлині, пригнічуючи її ріст і поширення. Через неоднорідність високозлоякісних гліом, цей вид терапії став ключовим у клінічних дослідженнях. Останні дослідження генетичного профілю пухлини підкреслюють важливість індивідуального підходу у підборі лікування високозлоякісних гліом. Виявляючи генетичні мутації EGFR, IDH1 або порушення чи відсутність функції гена PTEN, лікарі можуть підбирати терапію, які будуть максимально ефективні для конкретного пацієнта.
Інгібітори фактора росту судинного ендотелію (VEGF)
Ангіогінез (процес росту нових судин) відіграє ключову роль у високозлоякісних гліомах, де ліки, що блокують VEGF, такі як бевацизумаб, можуть уповільнювати ріст пухлини. Фаза III досліджень AVAglio та RTOG0825 показала, що бевацизумаб помірно подовжуває виживаність без прогресування у нововиявлених гліобластомах, зменшувє потребу у кортикостероїдах та покращує якість життя, проте суттєво не впливає на загальну виживаність. Додаткові спостереження показали погіршення нейрокогнітивних здібностей та зниження якості життя у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, що викликає занепокоєння щодо його нейротоксичності. Бевацизумаб не перешкоджає стандартним методам лікування та не посилює токсичність променевої терапії. Фаза II дослідження (Wirsching і співавтори) виявила, що бевацизумаб у поєднанні з гіпофракціонованою променевою терапією значно подовжував виживаність без прогресування (7,6 місяців) у літніх пацієнтів з нововиявленою гліобластомою, хоча не покращував загальну виживаність.
Анлотиніб — мульти-таргетний препарат тирозинкінази, який блокує кілька рецепторів (VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit) та гальмує ріст судин у пухлині. Він добре переноситься і значно подовжує виживаність без прогресування у пацієнтів з рецидивуючими високозлоякісними гліомами. Попередні дослідження на конференції ASCO у 2021 році показали, що анлотиніб був безпечним і добре переносився у пацієнтів з нововиявленими гліобластомами, з медіаною загальної виживаності 17,4 місяців та високими однорічними показниками виживаності, що робить препарат перспективним для подальших досліджень.
Інгібітори рецептора епідермального фактора росту (EGFR)
Мутації EGFR, особливо його ампліфікація, часто зустрічаються при гліобластомах і є важливими терапевтичними мішенями у злоякісних гліомах високого ступеня. Німотузумаб — гуманізоване моноклональне антитіло, яке блокує EGFR — було протестоване у китайських пацієнтів з нововиявленою гліобластомою. В результаті тестування виявили, що препарат безпечний і добре переноситься, а медіана виживаності без прогресування становила 10,0 місяців, загальної виживаності – 15,9 місяців у 26 пацієнтів. Результати були такими ж, як і при стандартному лікуванні, і не залежали від рівня EGFR, що підтверджується дослідженням III фази. Подальші дослідження показали, що за активністю певних клітинних механізмів (Akt і mTORC1) можна прогнозувати, чи буде німотузумаб ефективним у лікуванні гліобластоми.
У клінічному дослідженні фази II (Du та співавтори) німотузумаб продовжував тривалість життя без прогресування хвороби до 11,9 місяця і загальну тривалість життя — до 24,5 місяця у 36 пацієнтів з нововиявленою гліобластомою. При цьому на результат не впливав статус гена MGMT.
Німотузумаб також продемонстрував клінічну ефективність у дітей з гліомами високого ступеня злоякісності, зокрема з рідкісною її формою – дифузною понтинною гліомою. У дослідженні фази III, проведеному у Німеччині, Італії та Росії, було встановлено, що поєднання німотузумабу з променевою терапією у дітей з DIPG було настільки ж ефективним, як і хіміотерапія, але викликало менше побічних ефектів і виявилося безпечнішим.
Попри те, що EGFR і його мутації є поширеними у гліомах високого ступеня злоякісності, терапія інгібіторами тирозинкінази чи антитілами проти EGFR не продемонстрували значного покращення виживаності у пацієнтів з гліомами.
Науковець Greenall та співавтори виявили, що більшість антитіл проти EGFR виявилися неефективними у блокуванні рецептора. Натомість Панітумумаб здатний нейтралізувати як нормальний EGFR, так і його мутований варіант, демонструючи виражений протипухлинний ефект як у лабораторних дослідах, так і на моделях тварин. Це вказує на те, що панітумумаб є перспективним кандидатом для подальших клінічних випробувань у пацієнтів з гліомами, що мають мутації EGFR.
Інгібітори mTOR
mTOR, ключовий білок у сигнальному шляху PI3K-AKT, який контролює ріст, поділ та диференціацію клітин, а також ангіогенез. Паксалісіб — маломолекулярний інгібітор PI3K/AKT/mTOR, який проходить через гематоенцефалічний бар’єр. У дослідженні II фази (NCT03522298), представленому на щорічному з’їзді ASCO 2022 року, оцінювали ефективність паксалісібу у пацієнтів з нововиявленою гліобластомою без метилювання гена MGM. Виявили, що безпечна максимальна доза препарату становить 60 мг, середня тривалість життя без прогресування хвороби — 8,4 місяця, а загальна — 17,7 місяця, що показує кращий результат, ніж стандартна терапія. Паксалісіб отримав прискорене схвалення FDA (Адміністрації з контролю за продуктами та ліками США) для гліобластом.
Інгібітори сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK)
Сигнальний шлях MAPK, особливо ланцюг RAS-RAF-MEK-ERK, контролює виживання, поділ та диференціацію клітин. Мутація BRAF V600E, яка зустрічається приблизно у 6% випадків гліобластоми, постійно активує цей шлях і стимулює ріст пухлини. У приблизно 50% випадків, пацієнти з епітеліоїдною гліобластомою (рідкісна, агресивна форма гліобластоми, що характеризується особливим виглядом клітин) з цією мутацією мають поганий прогноз — середня загальна виживаність лише10 місяців.
Дослідження науковця Xia та колег показали, що препарат Вемурафеніб, який блокує мутацію BRAF, у поєднанні з променевою терапією зменшує розмноження клітин і збільшує їх загибель. Попередні дані VE-BASKET свідчать про протипухлинну активність вемурафенібу у пацієнтів.
У одного пацієнта із епітеліоїдною гліобластом ою, якого лікуваои препаратом Дабрафеніб, захворювання спочатку стабілізувалося, але через 10 місяців почалося прогресування, і через 16 місяців він помер.
У дослідженні II фази пацієнтів із BRAF V600E-мутованими рецидивуючими гліомами, яких лікували комбінацією дабрафенібу та траметинібу (препарат, який блокує активність білка MEK (Mitogen-activated protein kinase kinase) брали участь 45 осіб, з яких у 15 спостерігалося помітне зменшення розмірів пухлини, а у трьох – повне зникнення пухлини. Медіани виживаності без прогресування та загальної виживаності становили 3,8 і 17,6 місяців відповідно, що свідчить про потенціал такої терапії, але ще потрібні додаткові дослідження.
Таргетна терапія, спрямована на IDH1
Мутації гену IDH1 зустрічаються у понад 70% гліом II та III ступеня за класифікацією ВООЗ, а також у гліобластомах, що розвинулися з низькозлоякісних пухлин. Пацієнти з такими мутаціями зазвичай мають кращий прогноз, порівняно з тими, у кого гліома того ж ступеня не має мутацій IDH.
П’яте видання класифікації ВООЗ об’єднує всі дифузні астроцитоми з мутацією гену IDH в одну категорію, що включає ступені 2, 3 і 4, і більше не поділяє їх на підтипи, такі як дифузні астроцитоми, анапластичні астроцитоми та гліобластоми. Гліобластома з мутацією гену IDH тепер класифікується як IDH-мутантна астроцитома.
Преперат Івосіденіб, який приймають у вигляді таблеток і який блокує змінений ген IDH1, вже застосовується при деяких інших пухлинах, зокрема при раку жовчних шляхів та хондросаркомі.
У клінічному дослідженні I фази за участю 66 пацієнтів із прогресуючою гліобластомою з мутацією IDH1, щоденний прийом 500 мг івосиденібу добре переносився та сприяв зменшенню розміру й росту пухлин, так, що вони не визначалися при введенні контрасту на МРТ.
Хоча більшість таргетних препаратів поки що демонструють обмежену ефективність у клінічних дослідженнях, невеликі дослідження показують обнадійливі попередні результати.
Розвиток методів секвенування нового покоління (Next-generation sequencing), які дозволяють швидко аналізувати ДНК та РНК клітини для виявлення генетичних змін, здатних впливати на перебіг захворювання та вибір терапії, допоможе краще зрозуміти особливості різних типів гліом і підвищити ефективність таргетної терапії у майбутньому.
Імунотерапія
Імунотерапія, яка активує власну імунну систему організму для боротьби з пухлинами, все частіше застосовується при при різних типах онкологічних захворювань. Проте її використання у лікуванні високозлоякісної гліобластоми є складним через низку факторів: гематоенцефалічний бар’єр обмежує проникнення ліків у мозок, імунне мікросередовище пухлини сильно пригнічене, а самі пухлини можуть бути резистентні до імунної атаки. Подолання цих перешкод є важливим напрямком досліджень.
До основних видів імунотерапії гліом відносять пухлинні вакцини, онколітичні віруси, інгібітори контрольних точок і CAR-T терапію.
Пухлинні вакцини
Пухлинні вакцини вважаються перспективним напрямком лікування агресивних пухлин мозку. Наприклад, препарат Ріндопепімут, який націлений проти інгібітора рецептора епідермального фактора росту (EGFR), у дослідженні ІІ фази показав покращення тривалості життя без прогресування хвороби та загальної виживаності у пацієнтів із рецидивною гліобластомою, які отримували темозоломід.
Вакцина SurVaxM, що блокує білок survivin, продемонструвала високу ефективність у дослідженні ІІ фази хворих з новою гліобластомою, де виживаність без прогресування становила 11 місяців, а загальна тривалість життя сягала 25,9 місяців. Наразі триває дослідження ІІІ фази для підтвердження цих даних.
Інша дендритно-клітинна вакцина, DCVax-L, створена з власних імунних клітин пацієнта (дендритно-клітинна), значно подовжила життя пацієнтів як із новою, так і з рецидивною гліобластомою, де медіана загальної виживаності склала 19,3 місяців у пацієнтів з новою гліобластомою та 13,2 місяців у пацієнтів з рецидивною гліобластомою, порівняно з 16,5 та 7,8 місяцями виживаності у інших контрольних групах.
Новим перспективним підходом є використання антигенів Цитомегаловірусу (CMV), які виявляються у понад 90% випадків гліобластоми, але відсутні у нормальних клітинах мозку. Дослідження І фази (Batich та співавтори) із застосуванням дендритно-клітинної вакцини, націленої на CMV, показало обнадійливі результати: медіана виживаності без прогресування становила 25,3 місяців, а загальної — 41,1 місяців, при цьому у деяких пацієнтів прогресування хвороби не наступало понад 7 років. Дослідження ІІ фази (Yao та співавтори) з використанням дендритно-клітинних вакцин на основі антигенів, подібних до стовбурових клітин пухлини, також продемонструвало покращену виживаність, причому пацієнти з низьким рівнем активності білка B7-H4 мали значно кращі показники виживаності, що робить білок B7-H4 новою потенційною ціллю для імунотерапії гліом.
Вакцини на основі неоантигенів, такі як NeoVax, у дослідженні Ib фази нової гліобластоми показали загальну виживаність 16,8 місяців, що доводить їх здатність активувати Т-клітини. Інше дослідження І фази (Platten та колеги) з вакциною, націленою на IDH1 (IDH1-vac) продемонструвало 3-річну виживаність без прогресування у 63% і загальну виживаність у 84%.
Вакцина ERC1671, що складається з інактивованих пухлинних клітин та їхніх частинок, дала помітні результати у хворих з рецидивною гліобластомою, особливо у тих, хто раніше не отримував бевацизумаб, або в кого він не діяв. Середня тривалість життя пацієнтів становила 328 днів, при цьому було встановлено, що більша кількість CD4+ Т-клітин (клітин імунної системи) у крові корелює з кращим результатом. Це свідчить, що пухлинні вакцини можуть стати важливою частиною імунотерапії гліом, що потребує подальшого вивчення.
Онколітичні віруси
Онколітичні віруси знищують пухлинні клітини двома основними способами: вони безпосередньо інфікують і руйнують пухлинні клітини та активують імунну систему, що робить пухлину більш помітною для захисних клітин організму.
Один із таких вірусів — PVSRIPO, створений на основі поліо- та риновірусу. Він розпізнає рецептор CD155 на пухлинних клітинах і викликає їх руйнування. У фазі I клінічного дослідження за участю 61 пацієнта з рецидивною гліобластомою, введення вірусу PVSRIPO всередину пухлини покращило виживаність: 21% пацієнтів жили понад 3 роки, а найдовша виживаність досягла 70 місяців. Препарат отримав від FDA статус «Проривної терапії», а дослідження фази II ще триває. Хоча основні випробування проводилися у дорослих із високозлоякісною гліомою, його застосування при дифузній інтринсичній понтинній гліомі (DIPG) поки що обмежене.
Інший приклад – онколітичний аденовірус DNX-2401, який також вводиться безпосередньо в пухлину та сприяє активізації імунної відповіді. У фазі I клінічного дослідження за участю 11 дітей з пухлиною DIPG, онколітичний вірус DNX-2401 у поєднанні з променевою терапією призвів до зменшення або стабілізації пухлини. Медіана виживаності без прогресування становила 10,7 місяців,а медіана загальної виживаності – 7,8 місяців.
Ще один метод – ген-опосередкована цитотоксична імунотерапія (GMCI), при якому модифікований аденовірус доставляє ген HSV-TK до пухлини, після чого спеціальні ліки (наприклад валганцикловір) знищують пухлинні клітини.У фазі II клінічного дослідження високозлоякісних гліом, група пацієнтів, які отримували терапію (GMCI), показала 17,1 місяців загальної виживаності, порівняно до 13,5 місяців у групі пацієнтів зі стандартним лікуванням, причому найбільшу користь отримали пацієнти з мінімальними залишками пухлини. Терапія GMCI показала безпечність і ефективність у дорослих, а дослідження I фази у дітей підтвердило її безпечність, стимулюючи подальші дослідження.
Інгібітори імунних контрольних точок
Білки на поверхні клітин, такі як PD-1/PD-L1, є ключовою контрольною точкою імунної системи, яка дозволяє пухлинним клітинам уникнути імунного нагляду. Проте клінічні дослідження показали обмежену ефективність цих білків, що свідчить про необхідність детальнішого вивчення механізмів резистентності. Наявність спеціалізованих імунних клітин у пухлинному мікрооточенні, таких як TAMs, MDSCs і Tregs, перешкоджає дії інгібіторів імунних контрольних точок. Наприклад, клітини TAMs самостійно виробляють білки PD-L1, додатково пригнічуючи активність Т-клітин. Клітини MDSCs блокують передачу сигналів у Т-клітинних рецепторах, знижуючи ефективність лікування інгібіторами PD-1. Крім того, клітини Tregs завдяки білку CTLA-4 створюють середовище, яке пригнічує імунітет, що нівелює переваги інгібіторів білка PD-1.
Дослідження CheckMate 498 показало, що препарат ніволумаб (моноклональне антитіло до PD-1) не покращив загальну виживаність у пацієнтів з гліобластомою та активним “вмикачем” гена MGMT, а у дослідженні CheckMate 548 не спостерігалося покращення виживаності без прогресування у пацієнтів з гліобластомою і неактивним “вмикачем” гена MGMT; результати щодо загальної виживаності ще вивчаються.
Неоад’ювантна терапія PD-1 – препарат Ніволумаб показала обнадійливі результати у лікуванні рецидивної гліобластоми у фазі II дослідження (Schalper та співавтори): введення препарату до та після операції змінювало імунне мікросередовище пухлини та покращувало виживаність без прогресування до 4,1 місяці, а загальну виживаність – до 7,3 місяців.
Інший препарат моноклональних антитіл, Пембролізумаб, показав слабку ефективність у монотерапії рецидивної гліобластоми через пригнічений імунітет пухлини. У фазі I дослідження, поєднання Пембролізумабу зі стереотаксичною радіохірургією та Бевацизумабом продемонструвало безпечність, проте у фазі II така комбінація не покращила виживаність пацієнтів. Натомість, введення Пембролізумабу перед операцією разом із стандартною післяопераційною терапією значно покращило виживаність пацієнтів із рецидивною гліобластомою, порівняно з тільки стандартною терапією з підсиленою імунною відповіддю (клональна експансія Т-клітин та зниження експресії PD-1 на периферичних Т-клітинах).
Атезолізумаб (інгібітор білка PD-L1) показав помірну ефективність у фазі II дослідження, з медіаною загальної виживаності 19 місяців у пацієнтів із нововиявленою гліобластомою, особливо у тих, хто мав неактивний “вмикач” гена MGMT.
Терапія CAR-T
Терапія CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) полягає в генетичному перепрограмуванні Т-клітин, щоб їх активовані рецептори були націлені на специфічні антигени пухлинних клітин та знищували пухлину. У лікуванні гліобластоми найчастіше використовують такі білки-рецептори як HER2 та IL-13Rα2. У фазі I дослідження (Ahmed та співавтори) терапія CAR-T проти білка-рецептора HER2 у пацієнтів із рецидивною гліобластомою показала медіану загальної виживаності 11,1 місяців після введення клітин і 24,5 місяців від часу постановки діагнозу, що свідчить про користь для пацієнтів. Науковець Brown та колеги описали випадок пацієнта з гліобластомою у декількох місцях, якому зробили операцію, а потім ввели CAR-T клітини проти білка-рецептора IL-13Rα2: пухлина зменшилася, а хвороба не прогресувала протягом 7,5 місяців, демонструючи потенціал терапії при агресивних гліомах.
Молекула GD2, що надмірно експресується на стовбурових клітинах пухлини, є новою песрпективною мішенню для CAR-T терапії, бо Т-клітини з CAR-рецептором бачать саме ці клітини і знищують їх. У фазі I дослідження вісім пацієнтів із рецидивною GD2-позитивною гліобластомою отримали CAR-T клітини четвертого покоління (4SCAR-T). Лікування було безпечним та добре переносилося, а загальна виживаність після введення склала 10 місяців. CAR-T клітини також активували імунну відповідь і впливали на білки пухлини, що свідчить про їх потенціал. Для підтвердження цих результатів потрібні великі клінічні дослідження. Хоча CAR-T терапія при високозлоякісних гліомах в основному досліджувалася у невеликих фазах I/II, отримані дані показують, що її варто вивчати у більших групах пацієнтів.
Навіть якщо ранні результати імунної терапії при агресивних гліомах обнадійливі, її клінічне застосування все ще залишається складним. Глибше розуміння механізмів гліоми та принципів імунної відповіді може допомогти подолати імунну резистентність і потенційно забезпечити пацієнтам із високозлоякісними гліомами довшу виживаність.
Останні досягнення дозволили розробити нові методи підвищення ефективності CAR-T терапії шляхом подолання гематоенцефалічного бар’єру. Наприклад, генетично модифіковані CAR-нейтрофіли, отримані з людських стовбурових клітин, ефективніше проходять через гематоенцефалічний бар’єр та доставляють нанопрепарати безпосередньо до клітин гліобластоми, що робить лікування точнішим і зменшує шкоду для здорових тканин. Крім того, лабораторні моделі показали, що різні CAR-T конструкції відрізняються здатністю проникати через бар’єр мозку і знищувати пухлину, що дозволяє оптимізувати їх дизайн для кращих результатів.
Крім того, науковець Chokshi та співавтори продемонстрували, що CAR-T клітини, націлені на рецептори ROBO1, ефективно долають гематоенцефалічний бар’єр у доклінічних моделях рецидивної гліобластоми та інших метастазів мозку, значно збільшуючи виживаність у моделях рецидивної гліобластоми та інших метастазів мозку.
Такі підходи не лише покращують проникнення CAR-T клітин у мозок, а й підвищують їх протипухлинну ефективність, розширюючи клінічний потенціал цієї терапії при лікуванні високозлоякісних гліом.
Висновки
Імунна терапія при високозлоякісних гліомах, особливо при гліобластомі, значно розвинулася, відкриваючи нові можливості лікування поряд зі стандартними методами. Онколітичні віруси, такі як PVSRIPO та DNX-2401, показали обнадійливі результати: вони безпосередньо націлюються на пухлинні клітини та активують імунну відповідь, а ранні клінічні дослідження вказують на покращення виживаності. Імунна терапія з використанням генно-медіованої цитотоксичності (GMCI) також сприяла підвищенню виживаності у дорослих та дітей із високозлоякісною гліомою.
Інгібітори імунних контрольних точок, особливо PD-1/PD-L1, дали змішані результати при гліобластомі. Водночас їх використання перед операцією може посилювати імунну відповідь у пухлинній тканині. Поєднання цих інгібіторів з променевою терапією або препаратом Бевацизумаб може додатково підвищити ефективність лікування. CAR-T терапія, націлені на антигени HER2, IL-13Rα2 і GD2, показали обнадійливі результати на ранніх стадіях клінічних випробувань, що свідчить про потенціал тривалого контролю захворювання.
Незважаючи на досягнутий прогрес, залишаються значні виклики: пухлини здатні ухилятися від імунної відповіді, а клітини всередині однієї пухлини можуть відрізнятися за властивостями. Крім того, висока вартість та складність персоналізованого лікування обмежують доступність CAR-T терапії, особливо у закладах із обмеженими ресурсами. Майбутні дослідження будуть спрямовані на подолання цих перешкод, вдосконалення стратегій лікування та, зрештою, покращення тривалої виживаності пацієнтів із гліобластомою.
Ґуанг’юань Ґонґ, Лан Цзян, Цзін Чжоу, Юаньчао Су
Народна лікарня провінції Цзянсу – Чунцінська лікарня (Цзянський район, Народна лікарня), Чунцін, Китай
Першоджерело: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1537013/full
